Alexandrie, capitale intellectuelle de l'Empire romain d'Orient, est le berceau de l'arianisme. L'École catéchétique d'Alexandrie, fondée au IIe siècle, a produit les plus grands théologiens de l'Église primitive — Clément, Origène, Denys. Mais c'est dans cette même école qu'Arius développe sa doctrine : influencé par le subordinatianisme origéniste et la logique aristotélicienne, il conclut que le Logos, étant engendré, ne peut être coéternel au Père. Saint Athanase, alors diacre d'Alexandrie, sera le premier à comprendre l'ampleur du danger et à mener le combat orthodoxe.

Le 19 juin 325, les 318 Pères du Concile de Nicée adoptent la formule qui deviendra le Credo : « Dieu de Dieu, Lumière de Lumière, vrai Dieu de vrai Dieu, engendré non créé, consubstantiel au Père. » Le mot homoousios, proposé par l'évêque Ossius de Cordoue sous l'influence probable de saint Alexandre et d'Athanase, est un coup de génie théologique : il affirme sans ambiguïté que le Fils est de même nature que le Père, et non d'une nature semblable (homoiousios). Les Pères ajoutent une anathème : « Si quelqu'un dit qu'il fut un temps où le Fils de Dieu n'était pas, qu'il a commencé d'exister, qu'il a été tiré du néant, qu'il est d'une autre substance ou essence que le Père, ou qu'il est créé, ou muable, ou altérable — celui-là, l'Église catholique et apostolique l'anathématise. »

Saint Athanase d'Alexandrie incarne la résistance héroïque de l'orthodoxie face à l'arianisme. Élu patriarche d'Alexandrie en 328, il sera exilé cinq fois par les empereurs ariens, passant au total près de vingt ans en exil. Ses Orationes contra Arianos constituent la réfutation la plus puissante de l'hérésie : Athanase démontre que si le Fils est une créature, alors le salut est impossible, car seul Dieu peut déifier l'homme. « Il s'est fait homme pour que nous devenions Dieux » : cette formule célèbre résume toute sa sotériologie. Son combat solitaire, soutenu par le peuple d'Alexandrie qui refusera toujours de reconnaître les évêques ariens, prouve que la vérité triomphe même contre le pouvoir impérial.